肝豆状核变性
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概述

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。人群患病率为(0.5-3)/10万,本病在我国南方报道较多。人群杂合子频率1/100-1/200,家族史达25%-50%。WD基因位于染色体13q14-21区,多种突变型,基因突变位点位于ATP酶功能区。本病大多在10-25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。一般起病缓慢,临床表现主要是进行性加剧的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环。本病若早诊断、早治疗,一般较少影响生活质量和生存期。晚期治疗基本无效,少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝脏和神经系统损害者预后不良,会致残甚至死亡。

病因描述
(一)胆道排泄减少:该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷,可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷,导致胆汁分泌铜功能障碍。 (二)铜蓝蛋白合成障碍:肝脏铜结合蛋白合成异常,导致蛋白对铜的亲合力增加。 (三)溶酶体缺陷和基因异常:肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程,患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程,从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。
症状描述
(一)神经及精神症状:典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力强直性增高,运动缓慢,面具样脸,语言低沉含糊,流涎,咀嚼和吞咽常有困难。严重者除肢体外头部及躯干均可波及,此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征,有的可出现癫痫样发作。 (二)肝脏异常:儿童期患者常以肝病为首发症状,成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大,质较硬而有触痛,肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状,脾脏肿大,脾功亢进,腹水,食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 (三)角膜K-F环:是本病的重要体征,出现率达95%以上。角膜边缘可见宽约2-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环,用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积,为本病重要体征,一般于7岁之后可见。 (四)其他:因肾脏受损,可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病。因钙、磷代谢障碍易引起骨折、骨质疏松。铜在皮下沉积可引致皮肤色素沉着、变黑,以面部和双小腿伸侧明显。
检查
1.血清铜和铜蓝蛋白(CP):血清铜蓝蛋白正常值为200-500mg/L,<80mg/L是诊断本病的强烈证据。 2.血尿常规:患者有肝硬化伴脾功能亢进时,其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少;尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。 3.肝、肾功能:肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常),肾小管损伤所致的氨基酸尿症。 4.脑影像学检查:CT显示双豆状核区低密度,大脑皮质萎缩;MRI可见T1WI低信号, T2WI高信号;96%患者骨关节X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化等。 5.基因诊断:限制性片段长度多态性分析、微卫星标记分析、半巢式PCR-酶切分析、荧光PCR等,症状前诊断可检出杂合子。
诊断鉴别
根据青少年起病、典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环和阳性家族史等诊断不难。如果CT及MRI有双侧豆状核区对称性影像改变,血清铜蓝蛋白显著降低和尿酮排出量增高则更支持本病。对于诊断困难者,应争取肝脏穿刺做肝铜检查。 本病需与小舞蹈病、青少年型Huntington舞蹈病、肌张力障碍、原发性震颤、帕金森病和精神病等鉴别。
并发症
1.假性延髓麻痹 2.坠积性肺炎 3.出血性休克 4.肝性脑病 5.肝肾综合征
治疗
本病的治疗可分为减少铜摄入和增加铜排出: (一)避免进食含铜量高的食物 (二)药物治疗: 1.D-青霉胺:是本病的首选药物,为强效金属螯合剂,在肝中可与铜形成无毒复合物,促使其在组织沉积部位被清除,减轻游离状态铜的毒性。 2.二巯基丙磺酸 3.三乙烯-羟化四甲胺:药理作用与D-青霉胺相似,是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。 (三)对症治疗:有震颤和肌强直时可用苯海索口服,对粗大震颤者首选氯硝西泮。 (四)手术治疗:对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术,严重肝功能障碍时也考虑肝移植障碍。