血管性血友病
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血液科
概述

血管性血友病,也称为VonWillebrand综合征(简称VWD)。本病患者血浆内的VonWillebrand因子(简称VWF)缺乏或分子结构异常。典型病例的表现为:①出血时间延长,②血小板对玻璃珠的粘附性减低及对瑞斯托霉素聚集功能减弱或不聚集。③血浆Ⅷ因子有关抗原(ⅧR∶Ag)及凝血活性(Ⅷ∶C)减低或VWF活性(ⅧR∶VWF)降低。VWD是一类较常见的遗传性出血性疾病,男女都可罹病,多数患者为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传,VWF基因位于第12号染色体。

病因描述
本病的基本缺陷在于血浆Ⅷ因子的合成障碍。正常人血浆中的Ⅷ因子是一种分子量高达100万~200万的糖蛋白,含低分子量及高分子量两种成分。低分子量具有凝血活性(Ⅷ∶C),而高分子量成分具有Ⅷ因子的相关抗原(ⅧR:Ag)及VW因子(ⅧR∶VWF),这三种成分的合成部位,控制其合成的基因位点及遗传方式均不相同,Ⅷ∶C由肝脾或单核细胞所合成,受X染色体遗传控制,在血友病甲中Ⅷ∶C活性降低,为性染色体隐性遗传。ⅧR∶Ag及ⅧR∶VWF由内皮细胞、巨核细胞及血小板合成,由常染色体遗传。正常血浆VWF值为10mg/L,其活性由一系列血浆多聚体产生,多聚体的分子量约40万~2000万以上,存在于血浆,血小板内及血管内皮下,血浆VWF浓度轻度下降或高分子量多聚体选择性丧失,可使血小板粘附功能降低。在VWD患者中缺乏这两种成分,或表现为这两种成分的分子结构异常,Ⅷ因子高分子的各种生理活性异常,Ⅷ∶C功能也有相应的影响。ⅧR∶Ag中含有低、中、高分子量不同的聚合物,构成VWD的不同亚型。ⅧR∶Ag的高分子聚合物通过与血小板的特殊受体结合可使血小板粘附于血管内皮下层,维持正常的出血时间,瑞斯托霉素和ⅧR∶VWF对血小板的作用是与血小板的受体有关。本病患者的Ⅷ∶C和ⅧR∶Ag,也有不同程度降低,当输入因子Ⅷ提纯制剂后,患者的出血时间在短时有所缩短,而Ⅷ∶C则6~24小时后才上升。目前认为正常的ⅧR∶Ag有稳定Ⅷ∶C的作用,当ⅧR∶Ag缺乏时即可影响Ⅷ∶C的活性,故本病可能是由于Ⅷ因子的高分子部分有缺陷,或是整个因子Ⅷ复合物的缺陷所引起。最近发现VWD的纤维蛋白溶解作用也有缺陷。VWD在临床上存在着遗传变异型。根据因子ⅧR:Ag的生化特点及其功能将VWD分成数型。I型多见,表现为因子ⅧR∶Ag数量缺乏,各种聚合物的含量均减少,因子Ⅷ所有活性均降低,但结构正常。I型中分为常染色体隐性或显性遗传两种,前者较少见,临床表现极严重。血浆中ⅧR∶Ag消失或少于0.1%,也不能因注射DDAVP而提高。Ⅱ型:其ⅧR∶Ag的量正常,但因子ⅧR∶Ag聚合物的结构异常。Ⅷ∶C量正常或略低,呈常染色体显性遗传。这类患者缺乏高分子量及中分子量的聚合物。Ⅱ型中又分若干亚型。
症状描述
临床表现本病的发病率较血友病为高,是遗传性出血性疾病中较常见的一种,临床表现为出血倾向,出血有鼻衄、齿龈出血、胃肠道出血,拔牙或外科手术没有严重出血,妇女月经量多,产后常有大量出血。常发生于儿童期,随年龄的增长,出血的严重程度可逐渐减轻。常染色体隐性遗传(I型)的病例出血严重,可危及生命。关节出血多在外伤后发生,不遗留永久性关节畸形。诊断一、病史及症状⑴ 病史提问:注意发病的年龄、出血的诱因、出血程度及部位,出血的程度和频度是否随年龄的增长而趋于减轻。女性是否有月经过多或产后出血过多史。⑵ 临床症状:鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑常见,偶有血尿、胃肠道出血及颅内出血,关节出血罕见。外伤或手术后出血严重,且不易止血。女性月经过多。二、体检发现皮肤粘膜可见瘀斑,创伤部位渗血,如有关节出血可见关节肿胀,压痛,活动障碍。三、实验室检查
检查
实验室检查1. 血象:红细胞、白细胞、血小板计数及形态正常。2. 出血时间延长或阿斯匹林耐量试验阳性。3. 活化的部分凝血活酶时间延长或正常。4. 血小板粘附率降低或正常(64.2%±8.3%)。5. 因子VIII凝血活性测定降低或正常。6.vWF抗原(vWF:Ag)减低或正常。7.血管脆性试验阳性。
诊断鉴别
本病应与下列疾病相鉴别:(一)血小板型血管性血友病 本病为一类血小板功能异常,血小板与血浆内的VW因子亲和性增加,因而使血浆内的VW因子缺乏,引起类似血管性血友病的表现,需加以区别。本病常合并有血小板减少。患者血小板对低浓度的瑞斯托霉素聚集反应增强,可有自发性血小板聚集。如加入正常人的血小板则聚集功能恢复正常。(二)获得性血管性血友病 见于系统性红斑狼疮、淋巴增生性疾病、血管增生性疾病及肾上腺肿瘤。临床表现除原发病症状外,出血倾向与遗传性VWD相似,VW因子也有明显减少。在少数病例中可找到抗VW因子的抗体。本病尚需与轻型血友病甲区别。(三)血小板功能障碍性疾病 需与轻型的血管性血友病相区别。轻型VWD经输入新鲜血浆或冷沉淀物,可使出血好转,出血时间及因子Ⅷ的有关活性恢复正常,而血小板功能障碍性疾病则疗效不明显。
并发症
本病的并发症有:1.鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑常见。 2.偶有血尿、胃肠道出血及颅内出血。3.关节出血罕见。4.外伤或手术后出血严重,且不易止血。5.女性月经过多。
治疗
1.禁用阿司匹林、保泰松、消炎痛、潘生丁及低分子右旋醣酐、前列腺素E1等可影响止血凝血机能的药物,以防加重出血。2.口服避孕药,如复方炔诺酮等,可使月经过多及持续时间延长的症状显著改善。3.纤溶抑制物如6-氨基己酸(EACA)每日口服4~5g,每6小时一次,可减轻粘膜出血,对月经过多也有效。本病中局部纤维蛋白溶解是许多组织尤其是粘膜出血的原因之一。4.输新鲜血补充缺乏的因子Ⅷ,为有效的止血措施。输血后Ⅷ∶C在12~24小时内逐渐升高,使出血倾向得到控制,但血小板瑞斯托霉素聚集作用及ⅧR∶Ag在输血完毕后即迅速降低,所以输血对三者的效应不相一致。严重病例应补充冷沉淀制剂,剂量为30~50u/kg,每24~48小时注射一次,有良好的疗效。因子Ⅷ浓缩制剂中缺少与VW因子活性有关的高分子聚合物,所以不能纠正出血缺陷,故不作为首选药物。5.DDAVP(1-去氨基-8-D精氨酸加压素)是人工合成的抗利尿激素的同类物,经静脉注射一定剂量后,血浆因子Ⅷ活性可明显增高,用于治疗轻症或中、重度病例,但对严重病例无效。慢速静脉注射给药剂量为0.3~0.5μg/kg,溶于20~30ml生理盐水,因可激活纤溶系统,需与止血环酸,EACA合用。可使因子Ⅷ(Ⅷ∶C及ⅧR∶Ag)的水平提高2~3倍,注射后30~60分钟达到高峰,可以制止局部鼻出血及拔牙等小手术出血。为维持因子Ⅷ浓度最初2~4天内每8~12小时1次,经鼻腔内滴入的剂量为0.25ml(每ml含1300μg),每日2次。副作用有暂时性面部潮红及水滞留。6.手术 本病原则上应避免手术,必需手术时应在术前及术后输注新鲜血,血浆或因子Ⅷ浓缩物,以补充缺乏的因子。