非霍奇金淋巴瘤
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概述

非霍奇金淋巴瘤(NHL)为位于免疫系统的包括淋巴结,骨髓,脾脏和消化道的淋巴样细胞恶性单克隆增殖.非霍奇金淋巴瘤(NHL)病理学分类仍在研讨中,并不断反映出对本异质性疾病的细胞起源和生物学基础的新见解.病程长短不一,从无明显症状和早期可耐受到迅速死亡.在某些类型NHL,50%的患儿和约20%的成年患者出现白血病样的变化.

病因描述
非霍奇金淋巴瘤较霍奇金病常见.美国每年新诊断约50000病例.各年龄组均可发生,发病率随年龄而增高.尽管像白血病一样已有可靠的实验证据提示某些淋巴瘤由病毒引起,但病因仍不明确.例如HTLV-1(逆转录人T细胞白血病-淋巴瘤病毒)已分离出来,而且似乎流行于日本南部,加勒比海,南美和美国东南地区.急性成人T细胞白血病-淋巴瘤,急性发作期临床表现为皮肤浸润,淋巴结肿大,肝脾肿大和白血病.白血病细胞是恶性T淋巴细胞,大多伴迂曲形核.常发生高血钙症,这是由于体液因素而非骨直接受侵犯所致.在艾滋病中,NHL特别是免疫母细胞和小无裂(Burkitt淋巴瘤)型的发病率增高.已报告原发性侵犯中枢神经系统和弥散性的病变.约30%患者全身淋巴结肿大常先出现于淋巴瘤,提示B细胞多克隆刺激先于淋巴瘤的发生.某些艾滋病伴淋巴瘤可有C-myc基因重排.对化疗可能有效,然而毒性常见和条件性感染连续发生,这将造成生存期短暂.
症状描述
必须与霍奇金病,反应性滤泡增生,急性和慢性白血病,传染性单核细胞增多症,猫爪病,恶性黑色素瘤,结核(特别是有肺门淋巴结肿大的原发性结核),以及引起淋巴结肿大的其他疾病包括苯妥英钠所致的假性淋巴瘤相鉴别.NHL的诊断依赖于对病变淋巴结或相关组织的活检。病理学诊断至少应包括两个部分,即组织学分型和肿瘤细胞的免疫表型,必要时需进行免疫球蛋白和T细胞受体基因重排分析,以及细胞遗传学方面的检测。组织学上通常的诊断标准是正常淋巴结的结构受到破坏,以及包膜和邻近的脂肪被典型的肿瘤细胞侵犯.表型检查可确定细胞来源及其亚型,有助于判断预后,而且对确定治疗方案也可能有价值(见下文).通过免疫过氧化酶检查(常用于未分化恶性肿瘤的鉴别诊断)确定白细胞公共抗原(CD45)存在,而排除转移性癌.本方法可在固定组织上使用来测定白细胞公共抗原.使用免疫过氧化酶方法也可在固定组织上对大多数表面标志进行检查,然而基因重排和细胞遗传学检查必需新鲜组织.
检查
1.组织学检查:本病只有通过被切除的组织进行组织学检查才能作出诊断.组织学上通常的诊断标准是正常淋巴结的结构受到破坏,以及包膜和邻近的脂肪被典型的肿瘤细胞侵犯.2.免疫过氧化酶检查:确定白细胞公共抗原(CD45)存在,而排除转移性癌.本方法可在固定组织上使用来测定白细胞公共抗原.使用免疫过氧化酶方法也可在固定组织上对大多数表面标志进行检查,然而基因重排和细胞遗传学检查必需新鲜组织.
诊断鉴别
必须与霍奇金病,反应性滤泡增生,急性和慢性白血病,传染性单核细胞增多症,猫爪病,恶性黑色素瘤,结核(特别是有肺门淋巴结肿大的原发性结核),以及引起淋巴结肿大的其他疾病包括苯妥英钠所致的假性淋巴瘤相鉴别.
并发症
器官浸润较为广泛,骨髓和外周血都可受累.较常侵犯的部位为韦氏咽环、胃肠道、睾丸及腹腔内淋巴组织,也常侵犯骨髓组织而出现白血病样的血象改变。
治疗
疾病的组织病理变化,所处的病期,以及有些报道还提出了表面标志检查的结果,对预后及疗效有明显的影响.尽管现代的加强疗法已使T细胞淋巴瘤患者与B细胞淋巴瘤患者在预后上的差别缩小了,但前者的预后通常仍差于后者.其他对预后有不良影响的因素有:年龄>60岁,乳酸脱氢酶(LDH)水平增高,肿块的直径>10cm以及淋巴结外病变部位>2处.最近报告了弥散混合型,弥散大细胞型和免疫母细胞型淋巴瘤的预后指标.IPI考虑到患者的年龄,机体(全身)状况,LDH水平和结外病变部位以及分期等5个方面情况,可确定的4个预后组为低,低中,高中以及高危组(表139-3).IPI对低度恶性和高度恶性淋巴瘤亦在进行这方面的研究.局部性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)的治疗低度和中度恶性淋巴瘤(预后良好型)的患者很少显示出局部性病变,如果出现,局部放射疗法可长期控制疾病,不过放疗后10年以上还可复发. 约1/2中度恶性淋巴瘤患者存在局部性病变,这些患者应接受联合化疗方案和局部性放疗.并常可治愈.高度恶性淋巴瘤,淋巴母细胞淋巴瘤或小无裂细胞淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤),即使仅出现局部病变仍必须接受强烈联合化疗伴脑膜预防治疗,可能还需要维持化疗(淋巴母细胞型),然而痊愈仍有希望.晚期疾病(Ⅲ期和Ⅳ期)的治疗低度恶性或无痛的淋巴瘤治疗方法很不一致.可使用观察与等待方法.使用单一烷化剂治疗,或用两种和三种药组成的方案.干扰素以及其他生物反应调节剂对某些病例可能有效.最近报告核素标记的抗体疗法有临床应用前景.虽然可以延长存活期,但后期由于复发,造成低质量的长期生存.中度恶性淋巴瘤,标准方案是CHOP方案(环磷酰胺,长春新碱,强的松和阿霉素),根据IPI分组,预期50%~70%可达到完全缓解(CR).约70%CR者可痊愈,停药2年后复发罕见.使用生长因子支持的新化疗方案在进行研究.初步资料提示这些大剂量的方案可能优于CHOP方案.一种交替使用的强化疗的方案CODOXM/IVAC(环磷酰胺,长春新碱,阿霉素,甲氨蝶呤,异环磷酰胺,鬼臼乙叉甙,阿糖胞苷)对儿童和成人小无裂细胞(Burkitt)淋巴瘤的治愈率超过90%.T细胞型淋巴母细胞淋巴瘤的治疗方式,使用与急性儿童T细胞淋巴性白血病相似的强烈化疗方案,包括中枢神经系统的预防性治疗.结果令人鼓舞,治愈率至少为50%.复发的处理在初次治疗后第一次复发的患者,几乎总是进行干细胞移植治疗.患者年龄≤65岁,有易起效应的病变,良好的机能状态并能提供相当数量的CD34+ 干细胞.治疗肿瘤的疗效往往与二线抢救化疗方案有关.干细胞自外周血或骨髓中收集.干细胞收集后应经净化(体外方法清除肿瘤细胞),或阳性选择(收集CD34+ 细胞)并且立即在体外扩增干细胞.骨髓消除处理方法可包含化疗伴或不伴全身照射.治疗后的免疫疗法(如用干扰素,白介素-2)正在研究中. 自体移植(干细胞来自自体)对所有化疗治疗后复发并符合适应证的患者推荐作为补救治疗.对那些高度恶性淋巴瘤,骨髓或血液受侵犯的或低度恶性淋巴瘤患者,若有HLA相配的供体,可考虑进行同种异基因干细胞移植.同种异基因干细胞移植,不存在肿瘤细胞掺杂的问题,并可能提供一个可能的移植物抗淋巴瘤的效应.然而这些效应必须与同种异基因移植过程所产生的严重的危险性相权衡.经过骨髓清除处理,30%~50%符合适应证的中度和高度恶性淋巴瘤患者,经骨髓清除处理可期望痊愈.在低度恶性淋巴瘤通过骨髓移植虽然生存期优于第二次单用保守疗法,但能否痊愈仍不清楚.经过骨髓清除处理的移植的死亡率有明显降低,多数自身移植方案为2%~5%,多数同种异基因移植方案<15%.初诊时首先作自身移植的价值是一个新研究课题.运用IPI可识别出高危患者,并选用强烈治疗.初步研究资料提示可增加治愈率.标准和大剂量化疗的后果是诱发第二肿瘤,特别是骨髓发育不良和急性髓细胞性白血病.尽管发生率仍然在3%左右,化疗联合放疗可增加这种风险.在患霍奇金病年轻女性患者,放疗后乳癌的发病率可增加.