骨髓增生性疾病
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血液科
概述

骨髓增生性疾病是指骨髓组织持续增殖而引起的一组疾病,增生的细胞可以红、粒或巨核系细胞为主,也可以原纤维及原骨细胞为主。临床上有血细胞质和量的改变,肝脾肿大,常并发出血、血栓及髓外化生等特征。近年趋向将本组疾病的名称限于真性红细胞增多症(真红)、慢性粒细胞白血病(慢粒)、原发性血小板增多症(血小板增多症)、原因不明的骨髓纤维化(髓纤)。

病因描述
大多文献推测本组疾病为干细胞病,是骨髓的多能干细胞,在向不同定向分化过程,受原因不明刺激而产生不规则、自主性、持续性的增殖病变。各组患者虽各有其异常增殖的祖细胞,但均仅具有A或B型之一的6磷酸酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)同功酶,特别是慢粒细胞。慢粒的红细胞及血小板前体均有相同的Ph染色体。以上各点可说明慢粒病变并不局限于粒系祖细胞而可累及其它各系祖细胞。其它各病也均只具有一种G6PD同功酶,与慢粒相似,也起源于异常多能干细胞的单克隆性,类似肿瘤的增殖病变。由于髓纤的骨髓或皮肤原纤维细胞与该病的造血细胞不同,原纤维细胞具有两种类型的G6PD同功酶,其生长集落的形态及组织化学特征均与正常并无显著区别,因而推测纤维细胞的增多是针对骨髓多能造血干细胞与造血细胞异常增殖的反应性,继发性病变。现学者已公认为血小板衍化生长因子(PDGF)及β转化生长因子(βTG)有促使原纤维细胞形成的功能。
症状描述
一、真性红细胞增多症 中老年发病,男性多见。起病隐匿,偶然查血时发现。血液黏滞度增高可致血流缓慢和组织缺氧,表现为头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状。伴血小板增多时,可有血栓形成和梗死。常见于四肢、肠系膜、脑及冠状血管,严重时瘫痪。嗜碱性粒细胞增多,其嗜碱颗粒富有组胺,大量释放刺激胃腺壁细胞,可致消化性溃疡;刺激皮肤有明显瘙痒症。血管内膜损伤、血小板第3因子减少、血块回缩不良等,可致出血倾向。高尿酸血症可产生继发性痛风、肾结石及肾功能损害。   患者皮肤和黏膜显著红紫,尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端(指趾及大小鱼际)为甚。眼结合膜显著充血。患者后期可合并肝硬化,称为Mosse综合征。患者多有脾大,可发生脾梗死,引起脾周围炎。约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。   病程分为:①红细胞及血红蛋白增多期:可持续数年;②骨髓纤维化期:通常在诊断后5~13年发生;③贫血期:有巨脾、髓外化生和全血细胞减少。 二、原发性血小板增多症 起病缓慢,可有疲劳、乏力。以血小板增多,脾大,出血或血栓形成为主要临床表现。 三、原发性骨髓纤维化症   中位发病年龄为60岁,起病隐匿,偶然发现脾大而就诊。症状包括乏力、体重下降、食欲减退、左上腹疼痛、贫血、巨脾引起的压迫症状以及代谢增高所致的低热、出汗、心动过速等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本症的晚期表现。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。也有合并肝硬化,因肝及门静脉血栓形成,而致门静脉高压症。
检查
一、真性红细胞增多症 (一)血液   红细胞容量增加,血浆容量正常。红细胞计数(6~10)×1012/L,血红蛋白170~240g/L。由于缺铁,呈小细胞低色素性红细胞增多。网织红细胞计数正常,可有少数幼红细胞。白细胞增多,(10~30)×109/L,可见中幼及晚幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性显著增高。可有血小板增多,(300~1000)×109/L。血液黏滞性约为正常的5~8倍。放射性核素测定血容量增多。 (二)骨髓   各系造血细胞都显著增生,脂肪组织减少。粒红比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。巨核细胞增生常较明显。 (三)血液生化 多数患者血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血清铁降低。血液和尿中红细胞生成素(EPO)减少。 二、原发性血小板增多症 (一)血液   血小板(1000~3000)×109/L,涂片中血小板聚集成堆,大小不一,偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降,对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多(10~30)×109/L之间,中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成,则有利本病的诊断。 (二)骨髓象 各系明显增生,以巨核细胞和血小板增生为主。 三、原发性骨髓纤维化症 (一)血液   正常细胞贫血,外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一,常发现泪滴形红细胞,有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常,可见中幼及晚幼粒细胞,甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高,无Ph染色体。晚期白细胞和血小板减少。 (二)骨髓   穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生,特别是粒系和巨核细胞,但后期显示再生低下。骨髓活检显示非均一的胶原纤维增生。 (三)脾穿刺   表现类似骨髓穿刺涂片,尤以巨核细胞增多最为明显。 (四)肝穿刺   有髓外造血象,肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。 (五)X线检查   部分患者盆骨、脊柱、长骨近端有骨质硬化征象,骨质密度增高,小梁变粗和模糊,并有不规则骨质疏松透亮区。
诊断鉴别
一、真性红细胞增多症 主要诊断指标:①红细胞量大于正常平均值的25%,或血红蛋白量男>185g/L,女>165g/L;②无继发性红细胞增多的原因存在,动脉血pO2≥92%;③脾大;④骨髓细胞有非ph染色体或非BCR-ABL融合基因的克隆性遗传异常;⑤有内源性CFU-E,即不加EPO,CFU-E可自发生。次要诊断指标:①血小板大于400×109/L;②白细胞大于12×109/L;③骨髓活检示全髓细胞增生,以红系和巨核系增生为主;④血清EPO偏低。当存在主要诊断标准①+②+任一条其他主要诊断标准或主要诊断标准①+②+任两条次要诊断指标时即可诊断真性红细胞增多症。 二、原发性血小板增多症 血小板持续大于600×109/L,骨髓以巨核系增生为主。能除外继发性血小板增多症,骨髓增生异常综合征与其他骨髓增生性疾病者,即可诊断本病。 三、原发性骨髓纤维化症 中老年,巨脾,外周血象有泪滴形红细胞及幼粒幼红细胞性贫血,Ph染色体阴性。多次骨髓“干抽”。骨髓活检发现胶原纤维增生,则可诊断。
并发症
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治疗
一、真性红细胞增多症 1.静脉放血   每隔2~3天放血200~400ml,直至红细胞数在6.0×1012/L以下,血细胞比容在0.50以下。较年轻的患者可仅采用放血治疗。应注意:①放血后红细胞及血小板可能会反跳性增高;②反复放血可加重缺铁;③老年及有心血管病者,放血后有诱发血栓形成的可能。使用血细胞分离机单采大量红细胞时,应以同样速率补充与单采红细胞等容积的同型血浆或代血浆,以保持血容量并降低血黏滞度,避免放血后血栓形成的危险。放血治疗后需用药物才能维持红细胞在接近正常的水平。 2.化学治疗   羟基脲是一种核糖核酸还原酶抑制剂,每日剂量为10~20mg/kg,维持白细胞(3.5~5)×109/L,可长期间歇应用,以保持红细胞在正常水平。 3.α-干扰素 二、原发性血小板增多症 1.血小板单采术(plateletpheresis)   可迅速减少血小板量,常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5倍血容量,连续3天,每天一次。 2.骨髓抑制药   年轻无血栓及出血者,不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000×109/L,有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg,可长期间歇用药。 3.α-干扰素 4.抗凝治疗:阿司匹林等有对抗血小板自发凝集的作用。 三、原发性骨髓纤维化症 1.小剂量反应停和激素治疗 反应停50mg/d,泼尼松30mg/d,连用3个月,约60%的患者有脾缩小,血小板增加,白细胞减少的疗效。 2.纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放,红细胞生成素也有一定疗效。 3.羟基脲和活性维生素D3(骨化三醇,calcitriol) 当白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时,可用小剂量羟基脲口服。活性维生素D3,(骨化三醇,calcitriol)被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.5~1.0μg口服,个别病例有效。 4.脾切除 指征:①脾大引起压迫和(或)脾梗死疼痛难以忍受;②无法控制的溶血;③并发食管静脉曲张破裂出血。但是,脾切除后可使肝迅速增大,肝功能衰竭或血小板增多,有形成血栓的可能,因而应慎重考虑。 5.异体造血干细胞移植 可根治本病,但相关失败率高。